در دسامبر ۲۰۰۰، آیت الله علی خامنه ای، اسرائیل را یک غده سرطانی خواند که باید از منطقه حذف شود . آیت الله علی خامنه ای* در بيانه خود گفته بود «موضع ایران در قبال این پدیده زشت (اسرائیل) همیشه روشن بوده است. ما بارها گفته ایم که این تومور سرطانی یک ایالت باید از منطقه خارج شود .»
در ۲۰۱۲، خامنه‌ای گفت که مطمئن است «رژیم صهیونیسم جعلی از چشم‌انداز جغرافیا محو خواهد شد ».
بعداً، خامنه ای اظهارات رئیس جمهور محمود احمدی نژاد را که اعضای جامعه جهانی از جمله ایالات متحده، فرانسه، کاترین اشتون مسئول سیاست خارجی اتحادیه اروپا و بان کی مون دبیرکل سازمان ملل متحد آن را محکوم کردند، تکرار کردند. وی اسرائیل را غده سرطانی در قلب جهان اسلام خواند و گفت که وجود این رژیم عامل بسیاری از مشکلات پیش روی جهان اسلام است.
وی در سال ۲۰۰۵ تأکید کرد که فلسطین متعلق به فلسطینیان است و سرنوشت فلسطین نیز باید توسط مردم فلسطین تعیین شود. در سال ۲۰۰۵، خامنه‌ای موضع ایران را پس از خشم بین‌المللی بر سر صفت قابل توجه رئیس جمهور احمدی‌نژاد مبنی بر «حذف اسرائیل از روی نقشه» با بیان اینکه «جمهوری اسلامی هرگز هیچ کشوری را تهدید نکرده و نخواهد کرد» روشن کرد.
در زمان محمد خاتمی، رئیس جمهور اصلاح طلب ایران، که در سال ۱۹۹۷ انتخاب شد، برخی معتقد بودند که سياست ایران در برابر اسرئيل خوبتر شود و بهبود خواهد یافت. مگر خاتمی اسرائیل را (دولتی غیرقانونی) و (طفیلی) خواند. اگر چه در دوران محمد خاتمی ايران سياست دشمنی در برابر دولت اسرائيل داشت مگر در باره يهودان در سال ۱۹۹۹ گفت، که یهودیان در ایران در امان خواهند بود و تمامی اقلیت های مذهبی محافظت خواهند شد. او به دنبال این بود که به یهودیان ایران و جامعه جهانی اطمینان دهد که اقلیت‌های مذهبی در ایران امن هستند و او شخصاً مسئول حفاظت از آنها است. رئیس جمهور خاتمی همچنان گفته بود، که همه اقلیت های دینی در انجام اعتقادات خود به جمهوری اسلامی آزادند.
گزارش حاکی از آن است که ایران در سال ۲۰۰۳ تلاش کرد تا با به رسمیت شناختن موجودیت اسرائیل در پیشنهادی به ایالات متحده، روابط نزدیکی با اسرائیل را آغاز کند. این گزارش مدعی است که پیشنهاد صلح ایران با اسرائیل از سوی ایالات متحده پذیرفته نشده است . در ۲۰۰۴، خاتمی با یک خبرنگار اسرائیلی صحبت کرد و از او پرسید که ایران بر چه اساس اسرائیل را به رسمیت می شناسد. اعتقاد بر این بود که این اولین باری بود که او علناً با یک اسرائیلی صحبت می کرد. در مراسم تشییع جنازه پاپ ژان پل دوم در آوریل ۲۰۰۵، خاتمی در نزدیکی موشه کاتساو، رئیس جمهور ایرانی الاصل اسرائیل، که از همان ولایت یزد است، با خاتمی نشست. کاتساو گفت که با خاتمی دست داد و آن دو در مورد ایران گفتگوی کوتاهی داشتند. اما خاتمی این موضوع را رد کرد.
محمد خاتمی، رئيس جمهور سابق ايران، در مصاحبه ای با فايننشل تایمز گفته بود، «به نظر من، سازمان حماس که به طور دموکراتیک منتخب شده است، مایل است در کنار اسرائیل زندگی کند، اگر حقوقش را رعایت کند، با حماس به عنوان دولت منتخب رفتار کند و از اعمال فشار دست بردارد. ایران به هر تصمیمی که فلسطینیان تصمیم بگیرند احترام خواهد گذاشت .»
خاتمی از هولوکاست به عنوان یک واقعیت تاریخی یاد کرد و گفت که ایران به دنبال یک قطعه ماندگار در خاورمیانه برای یهودیان، مسلمانان و مسیحیان است اما مدعی بود که سیاست ایران در قبال اسرائیل به تغيير امدن روسای جمهور نو اساساً تغییر نه ميکند، بلکه تنها تفسیر تاکتیک ها و کلمات ممکن است متفاوت باشند. پای فشاری محمد خاتمی سر اين بود که اگر حماس چنین رویکردی (راه حل دو دولتی) را اتخاذ کند، ایران ایده یک کشور فلسطینی آماده برای زندگی در کنار اسرائیل را خواهد پذیرفت.
محمد خاتمی تا حدی در برابر اسرائيل سياست جدی داشت که گفته بود: اگر به قوانین واقعی حقوقی پایبند باشیم، باید تمام جهان اسلام را برای مقابله شدید با رژیم صهیونیستی بسیج کنیم... اگر به قرآن پایبند هستیم، همه باید برای کشتار بسیج شویم.
خامنه ای که حرف آخر را در تمام مسائل کشور می زند و بارها گفته است که نابودی اسرائیل تنها راه حل مشکلات خاورمیانه است. اما اصلاح طلبان ديگر ایران، از جمله خاتمی، از به کار بردن چنین زبانی اجتناب می کنند. سياست محمد خاتمی در اواخير در برابر اسرايل قسمی شد که او بر اين تاکيد میکرد، که ايران از نظر اخلاقی و منطقی اسرائیل را به رسمیت نمی شناسد اما در روند صلح اسرائیل و فلسطین دخالت نخواهد کرد.
